La maladie d’Alzheimer serait liée à l’hyperactivité du cerveau

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Une étude menée par une équipe de chercheurs dirigée par le Dr Inna Slutsky de la Faculté de Médecine et de l’Ecole des neurosciences de l’Université de Tel-Aviv, a identifié le mécanisme moléculaire qui déclenche l’hyperactivité des neurones du cerveau à un stade précoce de la maladie d’Alzheimer. Les chercheurs ont découvert que la protéine précurseur de l’amyloïde (APP), qui secrète la bêta-amyloïde, chaîne d’acides aminés, agit également comme récepteur de cette substance, se “liant” à elle et induisant ainsi une cascade de signalisations qui provoquent des “courts-circuits” dans le réseau de communication du cerveau. La compréhension de ce mécanisme améliore fortement les possibilités de développer des traitements pour restaurer la mémoire et de protéger le cerveau. L’étude a été publiée dans la revue Cell Reports.

L’hyperactivité des neurones a été observée dans l’hippocampe – zone du cerveau qui contrôle l’apprentissage et la mémoire, la première atteinte au commencement de la maladie. Cette accélération de l’activité neuronale précède la formation de plaques amyloïdes, qui conduisent à la mort des cellules du cerveau aux stades avancés de l’Alzheimer.

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Depuis cinq ans, la doctorante Hilla Fogel et le postdoctorant Samuel Frere recherchent la cause de cette hyperactivité neuronale. Ils ont constatés que la bêta-amyloïde était essentielle pour le transfert quotidien de l’information à travers le réseau des cellules nerveuses. Une augmentation, même légère, de son niveau, provoque une hyperactivité neuronale qui entrave gravement le transfert efficace de l’information entre les neurones.

Utilisant entre autre, en collaboration avec le professeur Joel Hirsch de la Faculté des Sciences de la Vie de l’Université de Tel-Aviv, le professeur Dominic Walsh de l’Université de Harvard, et le professeur Ehud Isacoff de l’Université de Californie à Berkeley, des techniques biophysiques ultra-sensibles basées sur le transfert d’énergie entre molécules fluorescences (FRET), ils ont découvert que la liaison avec la bêta-amyloïde déclenche une modification du comportement de la molécule APP, conduisant à une augmentation du flux de calcium et une plus grande libération de glutamate – en d’autres termes, à l’hyperactivité du cerveau.

La clé, selon les auteurs de la recherche, est donc de trouver un moyen d’interférer dans cette liaison de la béta-amyloide avec l’APP. “Nous avons maintenant identifié les acteurs moléculaires de cette hyperactivité” a déclaré le Dr Slutsky. “Le chercheur postdoctoral Oshik Segev travaille actuellement à identifier l’endroit exact où se produit cette liaison et comment elle modifie la structure de la molécule. Si nous parvenons à changer la structure de l’APP et à fabriquer des molécules qui interfèrent avec la liaison de la bêta-amyloïde avec l’APP, nous pourrons briser le processus menant à l’hyperactivité de l’hippocampe, et aider à rétablir la mémoire et à protéger le cerveau”.

Des recherches antérieures suggèrent que la réduction du niveau d’expression de la protéine “tau”, autre facteur clé de la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer, diminue les déficits synaptiques et l’activité anormale du cerveau. “Il est crucial de découvrir le chaînon manquant entre l’APP et les signalisations transmises par la protéine tau menant à l’hyperactivité des circuits de l’hippocampe. Si nous parvenons trouver un moyen de perturber la boucle de signalisation entre la bêta-amyloïde et l’activité neuronale, nous pourrons éviter la détérioration cognitive et son évolution vers la maladie d’Alzheimer “, a déclaré le Dr Slutsky.

L’étude a été financée par le Conseil européen pour la recherche, La Fondation des Sciences d’Israël, ainsi que des subventions de l’Association pour l’Alzheimer.

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