Cancer : identification d’un marqueur de malignité à l’UTA

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Une étude menée dans le laboratoire du Prof. Yosef Shiloh du Département de génétique moléculaire et de biochimie de la Faculté de médecine de l’Université de Tel-Aviv, par le Dr. Ron Yachimovich, le Dr. Yael Ziv et la doctorante Bhavana Velpula, a révélé une protéine qui joue un rôle dans la protection de l’ADN, et apparait à un taux particulièrement élevé dans les tumeurs au stade avancé. Selon les chercheurs, cette protéine, appelée Ubiquiline 4, pourrait être utilisée comme nouveau marqueur du degré de malignité des tumeurs cancéreuses et aider à déterminer les traitements adaptés aux patients.

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L’étude, réalisée en collaboration avec le laboratoire du Prof. Christian Reinhardt de l’Université de Cologne en Allemagne a été publiée récemment dans la prestigieuse revue Cell, considérée comme la principale dans le monde dans le domaine de la biologie cellulaire.

“La préservation de la stabilité du génome comme élément essentiel du maintien de notre santé est devenue l’un des principaux objectifs de la recherche biomédicale au cours de ces dernières années”, explique le Prof. Shiloh. “Nous savons aujourd’hui que notre ADN est soumis à de continuelles attaques de divers facteurs qui l’endommagent : facteurs externes comme les radiations, les produits chimiques polluant notre environnement, certains types d’aliments et le tabagisme, ainsi que des dérivés réactifs de l’oxygène (les radicaux libres) qui se forment constamment dans la cellule. Ces lésions de L’ADN sont une cause majeure de nombreuses maladies, y compris les différents types de cancer, diverses maladies chroniques courantes et même d’un vieillissement accéléré. Pourquoi et comment, alors, la plupart d’entre nous restons-nous en bonne santé une grande partie du temps ? Grâce aux mécanismes de défense sophistiqués qui fonctionnent dans les cellules saines et se mobilisent constamment pour réparer les lésions de l’ADN ou, en d’autres termes, maintiennent la stabilité du génome”.

Le Prof. Shiloh compare ces mécanismes de défense à une armée: aux côtés d’une petite armée régulière de quelque dizaines de protéines assidues, dont le travail consiste à réparer en permanence les dommages causés à l’ADN, existe une ‘armée de réserve’ constituée de centaines de protéines ayant des fonctions différentes dans l’espace de la cellule, recrutées pour des missions temporaires en cas d’urgence, par exemple lorsque se créé une cassure de l’ADN.

En 1995, le laboratoire du Prof. Shiloh a découvert la molécule qui dirige à la fois l’armée régulière et le recrutement de ces ‘réservistes’, une protéine appelée ATM. “Depuis, nous recherchons les principes d’action de l’ATM et la manière dont elle mobilise les différents ‘soldats’ de toute la cellule, et avons même découvert plusieurs de ces recrues”, a-t-il déclaré.

Récemment, grâce à un balayage à grande échelle des protéines cellulaires, les chercheurs ont découvert une nouvelle recrue pour le système : une protéine appelée Ubiquiline 4. “Jusqu’à maintenant, on savait que l’Ubiquiline 4 contribue à la dégradation des protéines dans la cellule, pas nécessairement dans le contexte de la stabilisation du génome. A présent, nous l’avons identifié comme un autre soldat de l’ATM pour la réparation des cassures de l’ADN “, explique le Prof. Shiloh.

En raison du lien étroit entre la stabilité du génome et l’apparition du cancer, les chercheurs ont comparé le taux d’Ubiquiline 4 dans des échantillons de tumeurs malignes et dans des tissus sains prélevés chez les mêmes patients. Ils ont découvert que, dans certains cas, on notait une quantité d’Ubiquiline 4 significativement plus élevée dans les cellules tumorales que dans les cellules saines. Une enquête plus approfondie a révélé que les tumeurs présentant un taux d’Ubiquiline 4 supérieur à la norme se trouvaient à un stade avancé de la maladie. Ce sont des tumeurs qui ont atteint le stade agressif, peuvent potentiellement métastaser, et sont plus résistantes à certains traitements chimiothérapiques, ainsi qu’à la radiothérapie.

“Nous avons compris que, bien que l’Ubiquiline 4 participe au maintien de la stabilité du génome, une quantité accrue de celle-ci sape le mécanisme de réaction aux lésions de l’ADN, qui repose sur des freins et des équilibres fragiles et précis”, explique le Prof. Shiloh. “Dans cette situation, il semble que l’Ubiquiline 4 favoriserait précisément le développement du cancer et même réduit l’efficacité des traitements conventionnels. Cependant, il s’avère que ces tumeurs répondraient mieux aux autres traitements de chimiothérapie qui deviennent au contraire plus efficaces dans les cellules présentant une haute teneur de cette protéine”.

Cette découverte revêt une grande importance au niveau clinique: les chercheurs pensent que l’Ubiquiline 4 présente un potentiel prometteur en tant que marqueur oncologique précieux, d’une part indiquant l’état du patient et les progrès de la tumeur lors du diagnostic, et de l’autre aidant le médecin à déterminer le traitement approprié pour le patient. L’étude répond ainsi à l’un des défis majeurs de la recherche sur le cancer aujourd’hui : la création de biomarqueurs permettant de classer le degré de malignité des tumeurs et de concevoir un traitement approprié au niveau individuel.

“Nos résultats indiquent que le gène qui contrôle la production d’Ubiquiline 4 pourrait être un nouvel oncogène, c’est-à-dire un gène qui, lorsqu’il fait augmenter l’activité et la quantité de protéine qu’il contrôle, accélère le processus cancéreux”, conclut le Prof. Shiloh. “Actuellement, nous continuons, en coopération avec le groupe du Prof. Reinhardt, d’étudier les fonctions de l’Ubiquiline 4, notamment lorsqu’elle sert de ‘réserviste’ au sein du système complexe qui maintient la stabilité du génome. En parallèle, nous élargissons l’observation de son niveau à d’autres maladies malignes. Ceci en continuant la recherche d’autres ‘soldats’ recrutés par l’ATM pour réparer les dommages causés au génome. Leur nombre étant estimé à plusieurs centaines, cette étude a de l’avenir”.

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