Comment la médecine israélienne est devenue notre futur

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Siliconwadi.fr vous propose cet  article de fond du magazine scientifique “The Scientist”, sur les biotechnologies israéliennes.

En 2010, Daniel Teper, un consultant en biotechs et ancien dirigeant chez GlaxoSmithKline et Novartis est entré en contact avec Simon Benita, le doyen de l’école de pharmacie et chef du “Drug Research Institute” de l’Université Hébraïque de Jérusalem. Teper souhaitait commercialiser la nouvelle technologie de distribution de médicaments développée par Benita. Les deux entrepreneurs avaient travaillé ensemble auparavant en France pour créer Novagali, une  biotech ophtalmologique à succès. Cette fois-ci, en revanche, Teper a choisi de s’établir en Israël. “J’étais déjà familier avec l’environnement d’innovation et entrepreneuriat israélien,” raconte l’américain Teper qui avait déjà travaillé avec des compagnies israéliennes par le passé. Il savait qu’Israël dispose  d’une communauté de business angels et de frais de fonctionnement de Start-ups  peu coûteux par rapport aux Etats-Unis et à l’Europe. Teper explique: “En Israël, la quantité de  capital-risque disponible per capita est phénoménale. Les israéliens l’ont déjà fait et sont prêts à réinvestir avec d’autres entrepreneurs”. En l’espace de quelques mois, Teper a fondé IMMUNE Pharmaceuticals à Herzliya-Pituach, une plage high-tech du nord de Tel Aviv. L’entreprise dispose de 5 millions de dollars d’investisseurs israéliens et d’une licence de la technologie de Benita. Aujourd’hui, elle possède un médicament en phase 2 d’essais clinique contre les maladies inflammatoires de l’intestin. Selon Teper: “La recherche en Israël est simplement bien plus efficace, on en a vraiment pour son argent”. Il n’est pas le seul à constater que les biotechs se développent très rapidement en Israël. D’après le Ministère de l’Industrie israélien, le nombre de compagnies biotechs est passé de 186 en 1996 à plus de 1 100 en 2012. Yaky Yanay, le CFO de Pluristem Therapeutic à Haïfa insiste: “C’est énorme surtout quand on compare ce nombre à la population israélienne qui est de 7 millions d’habitants”. Les compagnies d’appareils médicaux constituent presque 50% de  ce chiffre. Israël est le premier per capita dans le monde pour les brevets d’appareils médicaux et à la deuxième place après les Etats-Unis pour les brevets biopharma. Benny Zeevi, associé et directeur général de DFJ Tel-Aviv Venture Partners et co-président de Israel Advanced Technology Industries, pense que  ces quinze dernières années  furent une sorte de période d’incubation durant laquelle les entrepreneurs ont appris à maîtriser les biotechnologies mais qu’aujourd’hui, Israël est sur le point de débuter une décennie révolutionnaire dans ce secteur. Plus de 60 sociétés ont des produits en phase 2 et 3 d’essais, un record dans l’histoire du pays.

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Les débuts de la biotech israélienne  remontent à 1901 avec la création de Teva Pharmaceutical Industries. C’était à l’époque, une petite entreprise qui assurait la distribution en caravanes et en chameaux de médicaments importés dans le territoire, à l’époque sous contrôle Ottoman. Aujourd’hui, Teva est la plus grande entreprise pharmaceutique israélienne et fait partie du top 10 mondial. Etant essentiellement connue pour la médecine générique, Teva a également produit de nouveaux composés, dont Azilect, un traitement contre Parkinson et Copaxone, un médicament contre la sclérose multiple.

Le succès de Teva a eu un effet retentissant en Israël en ramenant des biotechs locales sous son aile. Cependant, d’après Yaachov Michlin, le président et CEO de l’entreprise de transfert technologique Yissum de l’Université Hébraïque, la concentration de Teva sur la médecine générique fait qu’il est peu probable que ses décisionnaires changent de stratégie en produisant de nouveaux composés pour devenir les prochains Roche ou Pfizer. Michlin pense plutôt que la meilleure stratégie biotech en Israël est de débuter avec une petite entreprise et d’attirer ensuite l’attention de grandes compagnies  pharmaceutiques. Adi Elkeles, le CTO de Micromedic, une compagnie de diagnostic du cancer à Tel Aviv, raconte: “Quand je parle à mes collègues, tout le monde veut innover et créer quelque chose de neuf. Il y a un nombre phénoménal de petites entreprises en Israël”. Par exemple, BioLineRx à Jérusalem n’emploie que 50 personnes mais produit six thérapeutiques en essai clinique. Avec 140 employés, Pluristem développe plusieurs thérapies cellulaires à base de placenta en phase 2 d’essais, et espère débuter la phase 3 très prochainement.

Les entrepreneurs s’accordent pour dire que la principale source d’innovation de ces compagnies provient des centres médicaux et des sept universités du pays. Ces institutions sont devenues une sorte d’usine des traitements médicaux. Michlin observe également que l’Institut Weizmann, l’Université Hébraïque et le Israel Institute of Technology du Technion, disposent à eux trois, de sept médicaments vedettes sur le marché.

En 2009, un bestseller écrit par Dan Senor et Saul Singer appela Israël, la “Start-Up Nation”, pour le  plus grand plaisir des Israéliens. Le livre décrit le succès inégalé du pays dans le secteur high-tech qui a conduit au succès de centaines d’entreprises de software et communication. “Quand on lit dans la presse chaque semaine qu’une autre compagnie a été vendue, cela crée une atmosphère qu’on a envie de rejoindre” explique Nadav Kidron, un avocat qui n’avait aucune expérience en biotech avant de créer Oramed Pharmaceuticals. Kidron, diplômé en droit depuis 2002, ajoute que la majorité de ses camarades juristes  ne sont  pas avocats mais cadres dans des entreprises de high-tech ou de biotech. Puis qu’Israël est un pays limité par sa taille et rencontrant des difficultés pour vendre ses produits aux  pays voisins, les entrepreneurs se concentrent sur les compagnies technologiques plutôt que sur la vente au détail. La propriété intellectuelle est donc devenue un bien recherché en Israël, transférable et facilement vendable dans d’autres pays.

Le succès du secteur des biotechnologies en Israël s’explique aussi par le financement en provenance du gouvernement. Un programme d’incubateur fédéral offre aux entrepreneurs débutants, même s’ils ne disposent que d’un concept initial, des financements de lancement allant de 425 000 à 680 000 dollars, à rembourser seulement après le succès de l’entreprise. Protalix BioTherapeutics, une des success stories les plus connues d’Israël, a reçu cette bourse à ses débuts. L’agence gouvernementale en charge des bourses de R&D, dispose au total d’un budget annuel de 300 millions de dollars qu’il distribue en moyenne à 1000 projets provenant de 500 compagnies. Selon Yaky Yanay de Pluristem Therapeutic: “C’est grâce à la fusion entre les secteurs gouvernementaux, académiques et industriels qu’a été créé un microenvironnement qui permet de développer autant d’idées. Nous sommes en train de créer une industrie biotechnologique forte et avancée”.

Nadav Kidron d’Oramed Pharmaceuticals a bénéficié de précieux conseils de sa mère, Miriam Kidron, une scientifique  du Centre Médical Hadassah de l’Université Hébraïque spécialiste du diabète. Miriam Kidron a fait partie d’une équipe ayant développé une technologie pour l’administration orale d’insuline. Aujourd’hui, Nadav Kidron se remémore le moment  où, quelques années après sa licence en Droit, sa mère lui a expliqué avoir finalement réalisé  une percée  scientifique après de longues années de travail et lui a dit que la technologie était prête à être commercialisée. En businessman avisé, Nadav Kidron a négocié avec Hadassah pour sortir la technologie de l’université et a fondé Oramed pour la vendre sur le marché. Après avoir reçu plus d’un million de dollars de la part du Bureau du Chef Scientifique, la compagnie a ensuite obtenu 20 million de dollars d’investisseurs. Aujourd’hui, Oramed a terminé les phases 1 et 2 des essais, principalement faits en Israël, et a reçu en Mai 2013 l’autorisation de la US Food and Drug Administration (FDA) pour débuter la Phase 2 aux Etats-Unis. Mais comme la plupart des CEO israéliens en biotech, Kidron ne compte pas porter seul le médicament jusqu’à sa commercialisation. Il explique: ” A la fin du compte, on préfère s’associer avec quelqu’un qui a plus d’expertise en marketing que nous, et rester en retrait à s’occuper de la R&D”.

Ce thème est récurrent parmi les entrepreneurs israéliens de biotechs qui, malgré leur force d’ innovation, n’ont pas suffisamment de fonds ou d’expertise pour emmener leurs médicaments jusqu’à la phase 3 des essais et la commercialisation sur le marché. L’une des success stories israéliennes les plus citées illustre bien cet état de fait. L’année dernière, la FDA a approuvé la thérapie enzymatique de Protalix pour la maladie de  Gaucher,  mais pour le développer et ensuite le commercialiser, Protalix  s’est associé à Pfizer. L’entreprise a depuis fait 98 millions de dollars de profits. Michlin explique : ” Nous sommes bons quand il s’agit d’amener des médicaments jusqu’aux étapes 1, 2a, voire 2b mais pas plus, par manque de capacité, de fonds ou d’expérience managériale pour aller jusqu’à la phase 3 et commercialiser le médicament à l’international”. Teper estime que les israéliens sont des serial entrepreneurs qui excellent à commencer des entreprises mais ont peut-être moins de patience quand il s’agit de les faire grandir proportionnellement. Alors qu’une compagnie internet par exemple peut passer en seulement quelques années du garage au marché international, les biotechs requièrent des investissements en temps et argent plus conséquents. Et malgré le fait qu’Israël soit connu pour son activité grandissante de capital-risque, Michlin explique que les investisseurs israéliens sont habitués la plupart du temps à des investissements à court ou moyen terme, comme pour les entreprises high-tech. En général on observe un manque de fonds à la dernière étape pour financer les essais cliniques coûteux de la phase 3 ou les coûts pour vendre un médicament à l’international.

Malgré un mode de travail dans le temps diffèrent, les dirigeants israéliens des biotechs s’en remettent souvent au secteur high-tech. Israël abrite de grands centres de recherche pour des entreprises technologiques gigantesques telles que Google, Intel, Samsung et autres et l’unique centre R&D d’Apple hors des Etats-Unis est localisé à Herzliya. Les biotechs ne disposent pas d’un modèle comparable, ou du moins, pas encore. Des centres de recherche similaires, établis par des grandes compagnies pharmaceutiques, pourraient vraiment faire la différence. Zeevi insiste sur le fait que les compagnies ont besoin de ces centres R&D en Israël afin que les scientifiques et les ingénieurs en biotechs puissent apprendre comment on procède dans les grandes entreprises. En tant que co-président de IATI, Zeevi travaille avec le gouvernement israélien sur la mise en place de programmes pour attirer ces compagnies vers Israël. Il explique: “Ceci serait un facteur clé pour la construction de l’industrie des sciences en Israël. Nous avons besoin de cette expérience et de ce savoir”. Mais même si Israël peut se vanter d’une main d’œuvre éduquée et expérimentée, Teper avertit que les grandes entreprises pharmaceutiques pourraient être réticentes à venir en Israël non seulement à cause de la distance avec les Etats-Unis mais aussi de la perception d’un environnement politique hostile. Mais ce malentendu peut très vite disparaître dès lors que des représentants américains se rendent  sur place. Teper observe: “On dirait que vous êtes en Californie. Je me sens parfois même plus en sécurité en Israël qu’aux Etats-Unis ou en Europe. Il n’y a pas de tension au jour le jour”. Et des géants de la Pharmacie se montrent intéressés. Il y a quatre ans, Roche s’est associé avec Pontifax Funds, un fond de capital-risque Israélien, dans le but d’identifier de nouvelles entreprises et technologies à rajouter au portfolio R&D de Roche. L’année dernière, Merck Serono, une division du géant allemand KGaA, a investi 13 millions de dollars dans Inter-Lab, un incubateur biotech à Yavneh en Israël. Même si ce n’est pas forcément le centre R&D que Zeevi espérait, Inter-Lab comporte des ressources de laboratoire et peut soutenir cinq à six entreprises. Plus de 130 Start-ups biotechs ont déjà postulé à ce programme. Pour Michlin, le fait d’être un petit pays qui ne se trouve ni en Europe ni aux Etats-Unis n’empêche pas à Israël d’être sur la carte des grandes compagnies pharmaceutiques. Dès qu’un bon produit ou une technologie est en développement, il ne reste plus qu’à trouver un partenaire et s’atteler à la commercialisation.

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